NVS

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 11795 (2023) Citare questo articolo

302 accessi

Dettagli sulle metriche

NVS-ZP7-4 è stato identificato come un nuovo reagente chimico mirato alla proteina di input dello zinco ZIP7, che spiega l'aumento dello zinco dall'apparato al citoplasma. Poiché la disregolazione dello zinco è correlata a molteplici malattie, in questo studio abbiamo mirato a identificare gli effetti antitumorali di NVS-ZP7-4 ed esplorare i meccanismi molecolari di NVS-ZP7-4 nella progressione del carcinoma epatocellulare (HCC). Abbiamo scoperto che NVS-ZP7-4 inibisce la vitalità cellulare, causa l'arresto del ciclo cellulare, induce l'apoptosi e inibisce la proliferazione, la migrazione e l'invasione delle cellule HCCLM3 e Huh7. Abbiamo ulteriormente studiato l'attivazione inibita della via della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K)/Akt coinvolta nell'effetto antitumorale di NVS-ZP7-4 nell'HCC. Inoltre, NVS-ZP7-4 ha inibito la crescita del tumore HCC in vivo. Il presente studio ha dimostrato che NVS-ZP7-4 è un bersaglio terapeutico promettente per l'HCC regolando la segnalazione PI3K/AKT.

ZIP7 è una proteina di input dello zinco ancorata nell'apparato ER/Golgi e responsabile del flusso di zinco dall'apparato al citoplasma. NVS-ZP7-4 è stato identificato come un nuovo reagente chimico che prende di mira ZIP7, con conseguente accumulo di zinco nell'ER1,2,3,4. È importante sottolineare che lo zinco è noto come coeffettore di oltre 300 enzimi e svolge un ruolo vitale nella regolazione della funzione cellulare. La disregolazione dello zinco è associata a molteplici malattie, tra cui immunodeficienza e tumori5,6. Studi recenti hanno anche mostrato un'espressione e un'attivazione aberranti di ZIP7 più elevate in alcuni tumori maligni, tra cui il cancro al seno resistente al tamoxifene, il cancro esofageo, il cancro del polmone, il cancro della prostata, il cancro gastrico e il carcinoma epatocellulare (HCC)7,8,9. Pertanto, NVS-ZP7-4 potrebbe migliorare l’efficienza del trattamento bloccando ZIP7 e arrestando il picco di zinco. Tuttavia, gli studi sull’efficienza terapeutica e sui meccanismi sottostanti di NVS-ZP7-4 nei tumori sono rari.

L'HCC rimane una sfida sanitaria significativa in tutto il mondo ed è fondamentale sviluppare strategie di trattamento efficaci per l'HCC10,11. L’apoptosi disregolata è un driver fondamentale dello sviluppo dell’HCC. Ad esempio, i topi con il recettore nucleare TAK1 e l'ablazione della serina/treonina-proteina chinasi 3 che interagisce con il recettore nelle cellule parenchimali del fegato hanno sviluppato passività all'apoptosi, che si è rivelata una trasversione essenziale verso la malignità12,13. Pertanto, mirare all'apoptosi è una strategia farmacologica alternativa e fattibile per il trattamento dell'HCC14,15,16. L'apoptosi indotta da sorafenib è stata identificata in più tumori e ha funzioni terapeutiche nell'HCC17,18. È importante sottolineare che uno studio precedente ha confermato che l'eliminazione del gene ZIP7 ha aumentato significativamente l'apoptosi cellulare, come nel caso delle cellule tumorali del colon-retto e del cancro cervicale19,20. Pertanto, è essenziale esplorare l'efficienza e i meccanismi molecolari dell'inibitore ZIP7 NVS-ZP7-4 nella crescita e nella progressione dell'HCC per identificare nuove terapie.

La via di segnalazione della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K)/AKT è geneticamente alterata e attivata nei tumori umani e partecipa all'accelerazione del metabolismo, della proliferazione e della sopravvivenza del cancro21,22,23,24,25,26. I ricercatori hanno dimostrato che l'attivazione di AKT è fondamentale per lo sviluppo di HCC nei modelli murini27,28. Da notare che lo zinco è stato identificato come un secondo messaggero essenziale nella biofunzione cellulare29 e l'accumulo di zinco citoplasmatico inibisce le fosfatasi, previene la defosforilazione dei recettori tirosina chinasi29,30 e determina l'attivazione della via PI3K31. Sulla base di queste conoscenze, l'inibizione del picco di zinco nel citoplasma da parte di NVS-ZP7-4 potrebbe fornire una nuova strategia per il trattamento mirando alla segnalazione PI3K/AKT nell'HCC.

Per quanto ne sappiamo, l’efficienza del trattamento e i meccanismi sottostanti di NVS-ZP7-4 non sono stati esplorati nel campo dell’HCC; pertanto, abbiamo mirato a rivelare per la prima volta le funzioni antitumorali di NVS-ZP7-4 e i suoi meccanismi sottostanti nel trattamento dell'HCC e fornire un nuovo trattamento promettente per l'HCC.