Gli schermi CRISPR decodificano i percorsi delle cellule tumorali che attivano il rilevamento delle cellule T γδ

Natura (2023) Cita questo articolo

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Le cellule T γδ sono potenti effettori antitumorali con il potenziale di colpire i tumori in modo ampio, indipendentemente dai neoantigeni specifici del paziente o dal background dell'antigene leucocitario umano1,2,3,4,5. Le cellule T γδ possono percepire segnali di stress cellulare conservati prevalenti nelle cellule trasformate2,3, sebbene i meccanismi alla base del targeting delle cellule bersaglio stressate rimangano scarsamente caratterizzati. Le cellule T Vγ9Vδ2 - il sottogruppo più abbondante di cellule T γδ umane4 - riconoscono un complesso proteico contenente butirrofilina 2A1 (BTN2A1) e BTN3A1 (rif. 6,7,8), una proteina della superficie cellulare ampiamente espressa che viene attivata da fosfoantigeni abbondantemente prodotti da cellule tumorali. Qui abbiamo combinato schermi CRISPR su tutto il genoma nelle cellule tumorali bersaglio per identificare i percorsi che regolano l'uccisione delle cellule T γδ e l'espressione della superficie cellulare BTN3A. Gli schermi hanno mostrato una regolazione multistrato precedentemente non apprezzata dell’abbondanza di BTN3A sulla superficie cellulare e l’attivazione delle cellule T γδ attraverso la trascrizione, le modifiche post-traduzionali e il traffico di membrana. Inoltre, è stato scoperto che diverse perturbazioni genetiche e inibitori che interrompono le vie metaboliche nelle cellule tumorali, in particolare i processi di produzione di ATP, alterano i livelli di BTN3A. Questa induzione sia di BTN3A che di BTN2A1 durante le crisi metaboliche dipende dalla proteina chinasi attivata da AMP (AMPK). Infine, l'attivazione di piccole molecole di AMPK in un modello di linea cellulare e in organoidi tumorali derivati ​​​​dal paziente ha portato ad una maggiore espressione del complesso BTN2A1-BTN3A e ad un aumento dell'uccisione mediata dal recettore delle cellule T Vγ9Vδ2. Questo meccanismo AMPK-dipendente della sovraregolazione del ligando indotta dallo stress metabolico approfondisce la nostra comprensione della sorveglianza dello stress delle cellule T γδ e suggerisce nuove strade disponibili per migliorare l'attività antitumorale delle cellule T γδ.

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I set di dati di sequenziamento per le due schermate e CUT&RUN sono disponibili nell'archivio NCBI Gene Expression Omnibus (schermata coculture, GSE192828; schermata BTN3A, GSE192827; CUT&RUN, GSE226931). I file IRF1 ChIP-seq fastq accoppiati disponibili pubblicamente sono stati scaricati da ENCODE68,69: IRF1 K562 IP rep 1 (ENCFF031RWN, ENCFF031WIT), IRF1 K562 IP rep 2 (ENCFF602NSL, ENCFF071PWE) e IRF1 K562 input (ENCFF285JYI, ENCFF420KFM). Inoltre, per questo studio sono stati utilizzati dati TCGA disponibili al pubblico (https://www.cancer.gov/tcga). I dati di origine sono forniti con questo documento.

Il codice informatico utilizzato per analizzare il set di dati TCGA è stato depositato presso Zenodo (https://doi.org/10.5281/zenodo.8011891).

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