La ridotta adesione all'endotelio porta a un aumento della conta dei granulociti neutrofili nei pazienti con angioedema ereditario

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 13366 (2023) Citare questo articolo

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Poiché molti aspetti dell'angioedema ereditario (HAE) dovuto al deficit dell'inibitore C1 (C1-INH) (C1-INH-HAE) non possono essere spiegati solo con livelli elevati di bradichinina, è recentemente diventato chiaro che anche altri fattori svolgono un ruolo importante nella la patogenesi. Uno di questi fattori potrebbe essere l'elevata conta dei granulociti neutrofili (NG), che è associata a una maggiore attivazione di NG nei pazienti con C1-INH-HAE; tuttavia, la loro origine non è stata finora chiarita. Qui, abbiamo mirato a indagare se l'eccesso di NG è dovuto a una maturazione disturbata, a un equilibrio distorto del pool circolante/marginato o a una ridotta eliminazione. Abbiamo arruolato 20 pazienti C1-INH-HAE senza attacchi insieme a 21 controlli sani e raccolto campioni di sangue. Abbiamo confrontato marcatori di maturazione della superficie cellulare, molecole di adesione, recettori delle citochine e mobilizzazione di Ca2+ di NG mediante citometria a flusso, marcatori di attivazione mediante ELISA e adesione di cellule NG/endoteliali mediante sistema di pipettaggio automatizzato. I marcatori della superficie cellulare hanno mostrato una normale maturazione dei NG nei pazienti C1-INH-HAE. L'adesione degli NG alle cellule endoteliali pretrattate con lipopolisaccaride o forbolo 12-miristato 13-acetato era significativamente più debole nei campioni di pazienti C1-INH-HAE e la bradichinina non aveva alcun effetto sull'adesione. Gli NG dei pazienti C1-INH-HAE erano in uno stato attivato quando valutati mediante marcatori di attivazione solubili senza alcuna stimolazione. I nostri dati supportano che la maturazione dei NG nei pazienti C1-INH-HAE è normale, mentre le proprietà di adesione dei NG derivati ​​dal paziente all'endotelio sono ridotte rispetto a quelle dei controlli sani, indicando un errore tra i pool circolanti e marginali di NG in pazienti. La bradichinina potrebbe non essere responsabile delle ridotte proprietà di adesione dei NG.

L'angioedema ereditario (HAE) a dovuto al deficit di C1 inibitore (C1-INH) (C1-INH-HAE), un tipo di angioedema mediato dalla bradichinina (BK), è una rara malattia ereditaria autosomica dominante caratterizzata da gonfiore intermittente e imprevedibile della mucosa sottocutanea e/o tessuti sottomucosi. Diverse mutazioni nel gene SERPING1 determinano una ridotta produzione di C1-INH o una proteina disfunzionale1.

Il C1-INH svolge un ruolo importante nella regolazione della permeabilità vascolare e dell'infiammazione. L'endotelio vascolare ha un ruolo importante nella patogenesi del C1-INH-HAE. Il C1-INH inibisce diverse serina proteasi plasmatiche nelle vie classica e del complemento della lectina, nella coagulazione intrinseca (sistema di contatto), nelle vie fibrinolitiche e chinina-callicreina2. Questi sistemi enzimatici plasmatici vengono attivati ​​in caso di deficit di C1-INH e vengono rilasciate numerose sostanze che insieme aumentano la permeabilità vascolare mediante stravaso di plasma nei tessuti. BK, generato nel sistema chinina-callicreina (KKS), è il principale mediatore vasoattivo3. I processi biochimici che avvengono nel plasma sono ben studiati. Sono disponibili dati limitati sul ruolo delle cellule endoteliali (EC) e degli elementi cellulari nel sangue durante la patogenesi del C1-INH-HAE, in parte perché per studiare questi tipi di cellule sarebbero necessari specifici sistemi sperimentali in vitro.

In precedenza, il nostro gruppo di ricerca aveva scoperto che la conta dei globuli bianchi (WBC) (1,58 volte), e in particolare la conta dei granulociti neutrofili (NG) (1,95 volte), era significativamente più elevata di quanto previsto dalla sola emoconcentrazione calcolata dalla differenza nella conta dei globuli rossi4. Abbiamo studiato anche questo fenomeno in modo più dettagliato e abbiamo scoperto che i pazienti con C1-INH-HAE avevano livelli di NG più elevati anche in uno stato privo di sintomi rispetto ai controlli sani. Inoltre, le misurazioni della mieloperossidasi (MPO) e dell’elastasi dei neutrofili (ELA2) hanno mostrato che gli NG nei pazienti C1-INH-HAE in stato privo di sintomi erano più attivati ​​rispetto a quelli nei controlli sani. L'attivazione dei NG è stata ancora più significativa negli stati prodromici e di attacco5,6.

Gli NG rappresentano la principale popolazione di leucociti nel sangue. La loro funzione primaria è la fagocitosi rapida ed efficace di agenti patogeni extracellulari, principalmente batteri e funghi, e la successiva distruzione dei microbi. Conteggi NG elevati possono essere osservati in diverse malattie; tuttavia, pochi processi fisiopatologici sono direttamente responsabili della neutrofilia. In primo luogo, più NG escono dal midollo osseo con granulopoiesi eccessiva; tuttavia, in questo caso, si possono trovare anche progenitori dei neutrofili in circolo, caratterizzati da morfologia nucleare (cioè promielociti, mielociti, metamielociti e forme a banda) e marcatori di maturazione della superficie cellulare (CD11b, CD13, CD16 e CD66b). Il conteggio di NG può anche essere elevato se la normale emivita piuttosto breve dei neutrofili è in qualche modo prolungata (difetto nel meccanismo di morte cellulare programmata o difetto nel meccanismo di uccisione cellulare, che è spesso associato alla morte dei neutrofili). Infine, la neutrofilia può essere causata da una ridotta adesione alle EC, con conseguente minor numero di NG nei tessuti e adesione alle pareti dei vasi.